Pesquisa revela mecanismo inédito que pode ser usado para tratar doença de Chagas

Estudo colaborativo com indústria farmacêutica realizado no CNPEM, em Campinas (SP), descreve pela 1ª vez ação capaz de inibir enzima fundamental no metabolismo de protozoário e que abre caminho para o desenvolvimento de remédios mais eficazes e com menos efeitos colaterais.

Pesquisadores do Centro Nacional de Pesquisa em Energia e Materiais (CNPEM), em Campinas (SP), revelaram, a partir de um conjunto de moléculas da indústria farmacêutica, um inédito mecanismo de ação capaz de inibir uma das enzimas mais importantes no metabolismo do protozoário causador da doença de Chagas, endêmica nas Américas e que, de acordo com a Organização Mundial de Saúde (OMS), afeta cerca de seis milhões de pessoas. Publicada no periódico científico ACS Infectious Deseases, a descoberta abre caminho para o desenvolvimento de remédios mais eficazes e com menos efeitos colaterais.

A doença de Chagas é uma infecção causada pelo protozoário Trypanosoma cruzi, cujo principal vetor é o inseto “barbeiro” contaminado. Pode ser causada tanto pela picada ou pelo consumo de alimentos não pasteurizados contaminados pelas fezes do inseto. Sem o tratamento adequado, o paciente pode desenvolver sérios comprometimentos nos sistemas cardíaco e digestivo – leia mais abaixo.

Segundo os pesquisadores do CNPEM, o medicamento utilizado atualmente para tratar a doença de Chagas mostra-se eficaz, desde que a pessoa consiga terminar o tratamento, de 60 dias. Muitos interrompem o uso com o desaparecimento dos sintomas, mas principalmente por conta de efeitos adversos, pela alta toxicidade do componente.

Artur Cordeiro, do Laboratório Nacional de Biociências (LNBio), que integra o CNPEM, explica que a molécula em uso atualmente não tem uma ação específica. “Quando ela entra dentro da célula, ela interfere em vários processos, não só do parasita, como da célula hospedeira. As moléculas que a indústria está procurando hoje são moléculas que tenham mecanismos específicos, bem definidos, justamente para evitar efeitos colaterais que eles não conhecem”, pontua.

E nessa busca por achar um conjunto de moléculas que atue de forma direcionada para tratar a doença, os cientistas tiveram resultados promissores com três entre 200 disponibilizadas pela farmacêutica GlaxoSmithKline (GSK) por meio do fórum global criado pelas Organizações das Nações Unidas (ONU) para compartilhamento de conhecimento entre centros de pesquisa e empresas – a infraestrutura disponível e expertise da equipe permitem ao CNPEM integrar o programa.

Laboratório de biologia automatizado do CNPEM permite o teste de milhares de moléculas — Foto: LNBio/CNPEM

Solução na prateleira

Antes de solicitar o conjunto de 200 moléculas da indústria, o pesquisador Artur Cordeiro conta que já desenvolvia há anos um trabalho de busca de moléculas para ação específica em uma enzima alvo do protozoário. Foram testados 30 mil componentes do banco do próprio CNPEM, em um laboratório de biologia automatizado, e em uma comparação virtual com resultados da farmacêutica, eles observaram semelhanças entre as moléculas.

“A gente faz esse tipo de experimento com moléculas sintéticas e naturais. Nesse caso da doença de Chagas, casou de ter moléculas muito parecidas com as moléculas da indústria. A gente estava testando direto na proteína alvo, e eles testando nos parasitas. E quando a gente viu que eram parecidas, a hipótese apareceu. Eles mandaram, e nós confirmamos”, destaca Cordeiro.

Muitas das moléculas disponibilizadas pela indústria farmacêutica são conhecidas por ela há vários anos, algumas da década de 1960, mas não havia o desenvolvimento ou interesse de produzir medicamentos para doenças negligenciadas.

Essa abertura, acesso às informações e compartilhamento de conhecimento pode mostrar que a solução para o tratamento da doença de Chagas, por exemplo, poderia estar na prateleira e ninguém sabia. “A solução podia estar armazenada na prateleira da indústria e nunca ia ter acesso a isso. Essa colaboração está abrindo novas possibilidade”, reforça Cordeiro.

Isso porque o conjunto de moléculas disponibilizado para teste já mostrava-se promissor ao impedir a replicação do parasita, só que não sabia-se como elas, de fato, agiam.

“O problema desse experimento inicial da indústria é que eles avaliaram a capacidade de replicação do parasita, mas não sabem como essa molécula bloqueia esse fenômeno. É como se eu te desse antitérmico, você toma, mas não sabe no que ele está agindo, só sabe que acabou a febre. O que a gente identificou foi o possível mecanismo de ação para três dessas moléculas que eles acreditam pode ter potencial para desenvolver um fármaco para Chagas”, explica Cordeiro.

“Hoje você consegue, sabendo qual é o mecanismo de ação das moléculas, olhar se o hospedeiro, o humano, também possui aquelas vias, e você consegue avaliar se existem diferenças entre esses alvos, essas enzimas, que poderiam ser exploradas para o desenvolvimento de uma molécula que atue especificamente em uma enzima do parasita. É um conceito de seletividade. Se você tem uma molécula que atua só sobre a enzima málica do parasita, você bloqueia aquele metabolismo de aminoácido no parasita, sem afetar o metabolismo do hospedeiro. Isso causa menor toxicidade, menores efeitos colaterais. Esse é um conceito importante”, ressalta o pesquisador Gustavo Mercaldi, que colabora com o trabalho.

Além de Cordeiro e Mercaldi, a pesquisadora Marjorie Bruder, do LNBio, também integra o trabalho.

Fases da doença

A doença de Chagas possui duas fases bem definidas. A aguda, que se estende entre 20 e 30 dias depois que a pessoa entrou em contato com o parasita, e a fase crônica, quando o parasita busca refúgio em células musculares, principalmente do coração e tubo digestivo. A ação das moléculas ocorre justamente para inibir o metabolismo da enzima málica, que faz parte do metabolismo de aminoácidos, fundamental para a replicação do parasita dentro da célula do hospedeiro.

“Na fase aguda, o parasita está circulando na corrente sanguínea, ele ainda não invadiu nenhuma outra célula. Nessa fase, o nosso sistema imunológico é capaz de combater o parasita, e por isso você tem a reação de ter febre, o edema no local da picada, ter toda a reação, é o seu organismo combatendo o parasita. Nesse momento, ele busca refúgio dentro das células da sua musculatura, evitando a ação do sistema imune”, explica Artur Cordeiro.

O pesquisador detalha que enquanto está na corrente sanguínea, o parasita absorve a glicose que a gente usa. Ao entrar na célula, ele começa a usar outras forças de energia, os aminoácidos. E esse processo, fundamental para a replicação do parasita, que as moléculas mostraram-se promissoras em inibir.

Cientistas do CNPEM avançaram no entendimento do mecanismo de ação de moléculas promissoras para tratamento da Doença de Chagas — Foto: CNPEM/Reprodução

Próximos passos

A parte colaborativa do projeto foi concluída com a descoberta e descrição da ação das moléculas na enzima alvo, e todo o conhecimento é de domínio público. Ou seja, tanto a indústria que compartilhou o conjunto de substâncias quanto outras farmacêuticas podem utilizar o caminho para desenvolver fármacos. “Claro que se eles quiserem nossa colaboração, estamos abertos para auxiliar”, pontua Cordeiro.

Paralelamente a isso, a equipe, que já desenvolve esse trabalho há seis anos, analisa outros conjuntos de moléculas, em trabalhos que ainda serão publicados. Um avanço a partir de agora será o uso do Sirius, laboratório de luz síncrotron de 4ª geração instalado no CNPEM.

Para o primeiro trabalho, o pesquisador Gustavo Mercaldi precisou de horas de trabalho no UVX, antigo acelerador de partículas, para conseguir dados que mostrassem as interações entre as moléculas e a enzima em níveis atômicos. Com o Sirius, a expectativa é obter resultados com maior resolução e em um tempo muito menor.

O que é o Sirius?

Principal projeto científico do governo federal, o Sirius é um laboratório de luz síncrotron de 4ª geração, que atua como uma espécie de “raio X superpotente” que analisa diversos tipos de materiais em escalas de átomos e moléculas. Além do Sirius, há apenas outro laboratório de 4ª geração de luz síncrotron operando no mundo: o MAX-IV, na Suécia.

Para observar as estruturas, os cientistas aceleram os elétrons quase na velocidade da luz, fazendo com que percorram o túnel de 500 metros de comprimento 600 mil vezes por segundo. Depois, os elétrons são desviados para uma das estações de pesquisa, ou linhas de luz, para realizar os experimentos.

Esse desvio é realizado com a ajuda de imãs superpotentes, e eles são responsáveis por gerar a luz síncrotron. Apesar de extremamente brilhante, ela é invisível a olho nu. Segundo os cientistas, o feixe é 30 vezes mais fino que o diâmetro de um fio de cabelo.

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